COVID-19: A mitokondriumok döntő szerepe - felülvizsgálat

Tünetek, például alvászavar, fáradtság, étvágyzavar, a szokásos tevékenységek iránti érdeklődés elvesztése és a társas interakció csökkenése figyelhető meg mind a betegség viselkedésében, mind a vírusfertőzéssel összefüggő klinikai depresszióban ⁽¹⁾ . Az energiavesztés, a motiváció elvesztése, a krónikus, szüntelen fáradtság, izomgyengeséggel vagy anélkül, valamint a túlzott alvás vagy hiperszomnia a mitokondriális distressz kardinális tünete. A fáradtságot és a kapcsolódó tüneteket gyakran téves diagnózisként diagnosztizálják depresszióként. A súlyos depresszió lehet a csökkent mitokondriális légzés és a mitokondriumok által szabályozott immunválasz csökkent klinikai kifejeződése ⁽²⁾ .

Mitokondriumunk a sejt energiaerőműve. Pontosan össze lehetne hasonlítani a páncélozott atomerőművekkel, mert aktiválják és biztonságosan tartalmazzák (ha egészséges) a két oxigénatom közötti nagy energiájú kötés lebontásához szükséges intenzív robbanásokat. Ezek az oxigént hasító robbanások pusztító, széles körben elterjedt oxidatív károsodást okoznak (hasonló a nukleáris olvadáshoz), ha bárhol máshol történnének a testben. Ez a katabolikus oxigénégetés elősegíti az élelmiszerek (szénhidrátok, fehérjék és zsírok) lebontását, és átalakítja az ATP (adenozin-trifoszfát) nevű energiaegységekké. ... A legfontosabb itt az, hogy a mitokondriumok exponenciálisan jobban képesek előállítani ATP-t a mitokondriális diszfunkciót okozó fiziológiai folyamat széles körű sejtenergia-hiányt és fáradtságot okozhat, ami gyakorlatilag minden szervrendszert hátrányosan érinthet, beleértve az agyat is ⁽³⁾.

A magas vérnyomás, a SARS-COV és a SARS-COV-19 egyik fő kockázati tényezője, „kiemelten összefügg a kardiolipin, a belső mitokondriális membránban egyedülállóan megtalálható és a megfelelő kialakulásához szükséges foszfolipid elvesztésével ... Továbbá, a kardiolipin szabályozza a mitokondriális dinamikát, és megakadályozza a mitokondriális permeabilitási átmeneti pórus (mPTP) kialakulását és megnyílását, valamint a citokróm C felszabadulását a mitokondriumokból a citoszolba (a mitokondrium belsejében lévő vizes oldat), ahol apoptózist vált ki ” ⁽⁴⁾ . Más szavakkal, a magas vérnyomás annak a folyamatnak a része, amelynek során a mitokondrium „páncélos atomerőműjében” lyuk nyílik, amelyet aztán a SARS-COV-19 áttörhet és elpusztíthat.

1. ábra: (A) A betegség előrehaladásának mitokondriumok által közvetített javasolt mechanizmusainak vázlata. (B) A mitokondriális károsodást és diszfunkciót számos szerv kóros állapotaiban érintették ⁽⁴⁾ .

A mitokondriális diszfunkciót vírusfertőzés okozhatja, beleértve a SARS-COV-t és annak egyedi 3a vírusfehérjét, ami mitokondriális halált vagy apoptózist eredményez ⁽⁵⁾ . Sejtes homeosztázisban vagy egészségben egyensúly van a BCL-2 család fehérje között, amelyek neuroprotektívek és Bax fehérjék, amelyek átalakulhatnak úgy, hogy Darth Vader (halálfehérjék) módjára viselkedjenek, és elindíthatnak egy sejt-halál kaszkádot. Ez bekövetkezhet stressz, vírusfertőzés és extracelluláris stimulációra adott válaszként, valamint immun citokinek szekréciójával, amelyek általában az egészséges immunválaszt irányítják. A Bax egy viszonylag stabil molekuláris formában létezik a sejt citoplazmájában, de vírusfertőzéssel a P53 tumorszuppresszor fehérje megnövekedett szintjével együtt megváltozik. A vizsgálatok azt mutatják, hogy Bax a mitokondrium külső membránjába költözik, ahol beilleszti magát. Ez a citokróm C felszabadulását okozza, ezáltal apoptózist vagy sejthalált indítva el ⁽⁵⁾ a mitokondriális DNS felszabadulásával végül a véráramba.

Megvitatták a mitokondriális diszfunkció, az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség közötti kapcsolatot ⁽⁶⁾ . A vázizomzat inzulinrezisztenciája a 2-es típusú diabetes mellitus (T2D) és az elhízás egyik fő jellemzője, és mindkettő az izom mitokondriumának szaporodásának csökkenésével és diszfunkciójával függ össze. A nem kapcsolt mitokondriális állapot szükséges a fokozott ATP szintézishez. A túlzott mitokondriális csatolás a mitokondriális „diszfunkció az elhízásban, amely hozzájárulhat az olyan metabolikus patológiák kialakulásához, mint az inzulinrezisztencia és a cukorbetegség”, a központi kifejezés. ⁽⁷⁾ . Az alkoholmentes zsírmájbetegség elhízással függ össze, és a máj túlzott felhalmozódása károsítja a mitokondriumokat.

Az idevonatkozó klinikai példa MD a Science-ben leírt 53 éves olasz nő ⁽⁸⁾ „a szívroham klasszikus tüneteivel”, de nem blokkolt koszorúerek. Ennek ellenére a bal kamra (vagyis a szív legerősebb kamrája) „olyan gyenge volt, hogy a vérét csak normál térfogatának egyharmadán tudta pumpálni”. Ez utóbbi sugallhatja a mitokondriális integritás károsodását az energiatermelés veszélyével. A COVID-19 rizikófaktorainak többségét az 1. ábra mutatja, és ezek összefüggenek egymással, mivel mindegyikük relatív fokú károsodott MD-vel rendelkezik. Az egyetlen kivétel, amelyet még nem tárgyaltak, az életkor ⁽⁹⁾ .

A mitokondriumok az életkor előrehaladtával romlanak, elvesztik a légzési aktivitást, felhalmozódnak a DNS károsodásai (mtDNS), és túlzott mennyiségű reaktív oxigénfajtát (ROS) termelnek ... Az a hipotézis, miszerint az öregedést a felhalmozódó ROS károsodás okozza, alátámasztja a mitokondriumok közötti inverz korreláció ROS termelés és élettartam emlősökben ... Az öregedés során felmerülő egyik aggály a fertőzésekre való fokozott hajlam. Az immunológiai hiány kezelésével kapcsolatos jövőbeni kutatások során a mitokondrium-központú megközelítés megfelelő lehet. A fertőzött sejtek apoptózisának közvetítésén túl a mitokondriumok a veleszületett immunválasz kritikus komponenseiként jelennek meg. Kimutatták, hogy a purinerg jelátvitelhez (pl. Adenozin és ATP), a T-sejtek szabályozásához és a neutrofilek kezdeti aktiválásához szükséges ATP a mitokondriumból származik. Az antigén bemutatásához és feldolgozásához ATP termelésre és mitokondriális Ca2 + pufferelésre van szükség, az ROS pedig a gyulladásos fehérjéket aktiváló jelátviteli út része. A multirezisztens „szuperbugok” jelenlegi növekedésével a fertőzések elleni küzdelem egyéb módjai egyre fontosabbá válnak. A halmozódó bizonyítékok alapján a mitokondrium életképes terápiás célpont lehet ....

Az immunitás mediátoraként a mitokondriumokat következésképpen számos vírus célozza meg: Az influenza ... a mitokondriális diszfunkciót indukálja, mint a veleszületett immunrendszer válaszának megbénításának mechanizmusát. A SARS vírus a mitokondriumokat is megcélozza. A vírus által kódolt ORF-9b fehérje mitokondriumokban lokalizálódik, és kiváltja a DRP1, MAVS, TRAF3 és TRAF6 lebomlását, elkerülve ezzel a gazdaszervezet immunválaszait. ⁽⁹⁾ .

A SARS vírus lokalizálódik, hogy fizikailag torzítsa és manipulálja a sejtek mitokondriális működését, ezáltal lehetővé téve a normális veleszületett immunvédelem elkerülését / elkerülését. Bármely vírusnak sokféle módja van, amelyek megváltozhatnak vagy mutálódhatnak. Mindazonáltal az immunvédelem az energiatermeléstől függ, így a mitokondriális integritás fontosságát nem lehet figyelmen kívül hagyni.

Az immunsejtek, csakúgy, mint az összes sejt esetében, nem működhetnek egészséges többszörös mitokondrium nélkül. ATP-jükre, mint életforrásra, szükség van például a T-sejtek szabályozásában és a neutrofilek kezdeti aktiválásában. Az emberek hajlamosabbak az öregedéssel járó fertőzésekre, és immun T-sejtjeink nem reagálnak annyira a kórokozókra vagy az oltásokra, mivel mitokondriumunk rosszul működik. Ez tükröződik az életkorral összefüggő, tapasztalt és megfigyelt kognitív, kardiovaszkuláris, fizikai, metabolikus stb. Változásokban. Ennek ellenére a gyenge T-sejt-válasz nemcsak az öregedés eredménye lehet, hanem része lehet az öregedésnek a túlzott gyulladásos citokinek (a citokin-vihar) felszabadításával. A T-sejt mitokondrium transzkripciós faktor A vagy TFAM a mitokondriális különálló egyedi genomszekvenciája és fenntartása szempontjából nélkülözhetetlen DNS-fehérje. Amikor genetikailag módosított (TFAM-hiány) energia-hatástalan, az ATP-felhasználásból származó T-sejteket kevésbé hatékony energiatermelési módra kényszerítette. Ezek az egerek gyorsan öregedtek, funkcióik romlása következtében korábban megjegyeztük. „A T-sejtek metabolikus kudarca a keringő citokinek felhalmozódását idézi elő, amelyek hasonlítanak az öregedésre jellemző krónikus gyulladásra („ gyulladás ”). Maga ez a citokin-vihar az öregedés szisztémás induktorként működik ” ⁽¹⁰⁾ . A TFAM-változások (pl. Mutációk, deléciók, expressziós változások) fontossága a neurodegenerációban, így a Parkinson-kórban és az Alzheimer-kórban betöltött kulcsszerepében is megmutatkozik. ⁽¹¹⁾ .

A sejtek életképességéhez szükséges vírusfertőzéssel szembeni fő immunvédelem az autofágia (a szervezet módja a sérült és diszfunkcionális sejtek megtisztítására, és részeik újrafeldolgozására az új, egészségesebb sejtek regenerálásához). Az autofágia vírusfehérjéket és vírusokat juttat a lizoszómákba lebontás céljából. A lizoszómákat azonban károsítja a mitokondriális funkció elvesztése ⁽¹¹⁾ mint például a SARS-COV és a COV-19 kapcsolatos károsodások esetén. A „gyulladás” és a csökkent autofágia felgyorsítja az ismert kockázati tényezőkkel (pl. Szív- és érrendszeri, cukorbetegség, elhízás, életkor, magas vérnyomás, veseelégtelenség stb.) Szenvedő emberek anyagcsere-károsodott állapotát. Nem meglepő, hogy fiataljaink ellenállóbbak, mivel elegendő ATP-t generálnak. Mint a gyertya csökkenő oxigénnel, a fények elhalványulnak és kialszanak.

2. Marrs, C .: Mikroelem-hiányok és mitokondriális diszfunkció. 7. fejezet: Integratív terápiák a depresszióhoz, 2016, Greenblatt, JM., Brogen, K, szerkesztők: CRC Press, Boca Raton, FL. 73. - 95. oldal.

3. Raffelock, D .: Mitokondriális diszfunkció és fiziológiai depresszió. Cap 6 in Integrative Therapies for Depression 2016, Greenblatt, JM., Brogan K, szerkesztők: CRC Press, Boca Raton, FL. 61–72. Oldal.

4. Eirin, A., Lerman, A., Lerman, L. O .: Mitokondriális sérülés és diszfunkció hipertónia okozta szívkárosodásban. Eur Heart J. 2014. december 7.; 35 (46): 3258–3266. doi: 10.1093 / eurheartj / ehu436

5. Padhan, K., Minakshi, R., Towheed MAB., Jameel, S .: Súlyos akut légzési szindróma koronavírus 3a fehérje aktiválja a mitokondriális halál útját a p38 MAP kináz aktivációval. J Gen Virol. 2008. augusztus; 89 (Pt 8): 1960-1969. doi: 10.1099 / vir.0.83665-0.

6. Højlund, K., Mogensen, M., Sahlin, K., Beck-Nielsen, H .: Mitokondriális diszfunkció a 2. típusú cukorbetegségben és elhízásban. Amerikai Egyesült Államok Endokrinológiai és Metabolizmus Klinikái, 2008. szeptember, 37, 3, 713-731

7. Arruda, A. P., Pers, B. M., Parlakgül, G., et al .: A máj endoplazmatikus retikulum-mitokondriumok érintkezésének krónikus gazdagodása mitokondriális diszfunkcióhoz vezet az elhízásban. Nat Med 2014 december; 20 (12): 1427-35. doi: 10,1038 / nm, 3735.

8. Wadman, M., Couzin-Frankel, J., Kaiser, J., Matacic, C .: Hogyan öl meg a koronavírus? A klinikusok heves tombolást követnek a testen keresztül, az agytól a lábujjakig. Tudomány 2020. április 17.

9. Lane, RK., Hilsabeck, T., Rea, SL .: A mitokondriális diszfunkció szerepe az életkorral összefüggő betegségekben. Biochim Biophys Acta. 2015 november; 1847 (11): 1387-400. doi: 10.1016 / j.bbabio.2015.05.021.

10. Desdín-Micó, G., Desdín-Micó, G., Desdín-Micó, J., et al .: A diszfunkcionális mitokondriummal rendelkező T-sejtek multimorbiditást és korai öregedést idéznek elő. Tudomány. 2020. május 21.: eaax0860 DOI: 10.1126 / science.aax0860

11. Baixuli, F., Acín-Pérez, R., Villarroya-Beltrí, C., et al .: Mitokondriális légzés szabályozza a lizoszómális funkciót gyulladásos T-sejtes válaszok során. Cell Metab. 2015. szeptember 1.; 22. (3): 485-98. doi: 10.1016 / j.cmet.2015.07.020.