Fejlesztések a skizofrénia kezelésében

Az Agy- és Magatartásstáb által

A szkizofrénia kezelésére szolgáló új gyógyszerek kifejlesztése során folytatott erőfeszítések során a BBRF Tudományos Tanácsának tagja, MD Jeffrey Lieberman és egyebek mellett a Tanács további kilenc tagja, a BBRF kedvezményezettjei és díjazottjai által vezetett csapat biztató eredményeket jelentett két, célzott gyógyszer tesztjének eredményeként. újszerű mechanizmus az agyban.A tanulmány a Columbia (NYU), az UC Davis, az UCLA, a Yale és a Birminghami Alabamai Egyetem kutatóinak együttműködésével készült.

Az összes jelenleg jóváhagyott antipszichotikus gyógyszer az agy dopamin neurotranszmitter rendszerét célozza meg, és konkrétan a D2 dopamin receptor gátlására szolgál. Az ilyen gyógyszerek közé tartoznak az 1. generációs antipszichotikumok (például a klórpromazin és a haloperidol) és a 2. generáció (például a klozapin, a risperidon és az aripiprazol) antipszichotikumok. Az új kísérletben vizsgált vegyületek a glutamát neurotranszmitter rendszert célozzák meg, és konkrétan két mGluR2 és mGluR3 nevű receptor stimulálására hatnak.

Míg a hatékony és biztonságos, a meglévő antipszichotikus gyógyszerek korlátozottak és kielégítetlen klinikai szükségleteket hagynak a skizofrénia kezelésében. Az úgynevezett „pozitív tünetek”, mint például a hallucinációk és a téveszmék a skizofréniában szenvedők 30% -ánál nem reagálnak a gyógyszerekre, és a betegek további 20–30% -a csak részben reagál. Ezenkívül a D2-receptorokat célzó gyógyszerek, amelyek jelentős neurológiai és metabolikus mellékhatásokkal járhatnak, nincsenek terápiás hatással a skizofrénia „negatív tüneteire”, amelyek közé tartozik a lapos affektus, a társadalmi visszahúzódás és az öröm megtapasztalásának képtelensége.

A skizofrénia kezelésére szolgáló gyógyszerek kifejlesztése során jelentős preklinikai és klinikai indokok vannak a glutamát rendszer célzására. Az Országos Mentálhigiénés Intézet abban a reményben, hogy ösztönözni fogja a pszichiátriai rendellenességek kezelésére szolgáló új gyógyszerek kifejlesztését, „Fast-Fail” klinikai vizsgálati programot indított, amelynek során az emberben már biztonságosnak bizonyult jelölt gyógyszerek átkerülhetnek az 1B. 2A tanulmányok annak megállapítására, hogy bekapcsolják-e azokat a biológiai célpontokat az agyban, amelyen feltételezett hatékonyságuk függ.

Dr. Lieberman és munkatársai egy NIMH által támogatott vizsgálatot végeztek a két glutamátot célzó gyógyszer egyikéről, POMA-nak (pomaglumetad), és ezzel párhuzamosan, párhuzamosan, a másik gyakorlatilag azonos tervezésű, TS-134 nevű vizsgálatát hajtották végre, amelyet szponzoráltak. fejlesztője, a japán Taisho Pharmaceutical. A BBRF Tudományos Tanácsában való részvétel mellett Dr. Lieberman, a Columbia Egyetem munkatársa, a 2006-os Lieber-díj kitűnő skizofrénia-kutatója és kétszeres BBRF-jeles nyomozó.

Csapata feltette a kérdést: vajon a POMA és a TS-134 részt vesz-e az agysejtekben található receptor-célpontjaikkal, és ha igen, milyen dózisokban? A POMA-t fejlesztője, Eli Lilly már egy 3. fázisú vizsgálatban tesztelte, és nem tudott terápiás hatást generálni betegenként napi 80 mg-os dózisban. A Lilly ezt követően felhagyott a gyógyszer kifejlesztésének programjával. Dr. Lieberman és munkatársai azt feltételezték, hogy a POMA nem tudott terápiás hatást kiváltani, mert a tesztelt dózisok túl alacsonyak voltak, és talán túl alacsonyak ahhoz, hogy bekapcsolják a gyógyszer receptor-célpontját. A TS-134 párhuzamos vizsgálatát feltételezhetően azonos hatékonyságú dózisok alkalmazásával végeztük tandemben. A korai fejlesztés során alkalmazott új gyógyszerek ilyen összehasonlításai nagyon informatívak, de ritkán történnek.

Annak megállapítására, hogy a gyógyszerek működnek-e, és melyik a jobb, egészséges önkénteseken tesztelték őket, akiknek a ketamint a skizofrénia „farmakológiai modelljének” előállításához adták be. Ezek az alanyok 18-55 évesek voltak, akik önként jelentkeztek egyszeri ketaminadagolásban, amelyről ismert, hogy átmeneti pszichotikus tüneteket okoz. A POMA-vizsgálat során 76 egyén adatait elemezték: 27 kapott nagy dózist (320 mg / nap), 21 alacsony dózist (80 mg / nap), 28 pedig placebo-kezelést kapott. Az alacsony dózist Lilly sikertelen harmadik fázisú kísérletében alkalmazták.

A TS-134 vizsgálat elemzésében 59 egészséges önkéntes vett részt, akik közül 25-en kapták a nagy dózist, 24-en az alacsony dózist és 10 placebo-kezelést. A két vizsgálat egyetlen különbsége a következő volt: 1) a POMA-vizsgálati alanyok 10 napos kezelést kaptak, míg a TS-134 vizsgálatban résztvevőket 6 napig kezelték; és 2) a TS-134 vizsgálati alanyokat a vizsgálat idejére kórházba helyezték, míg a POMA alanyok továbbra is járóbetegek voltak.

Valamennyi résztvevő funkcionális MRI-vizsgálatot kapott annak megállapítására, hogy a gyógyszerek kölcsönhatásba lépnek-e a receptor-célpontjaikkal, különösen az agy olyan régiójában, amelyet a hátsó elülső cinguláris kéregnek (dACC) neveznek, és amely fontos a glutamát aktivitásában. Klinikailag gondosan megvizsgálták őket annak megállapítására, hogy a ketamin valóban pszichózis-szerű tüneteket váltott-e ki, és hogy ezeket csökkentette-e vagy mennyit a POMA vagy a TS-134 alkalmazása.

Az eredmények alátámasztották a vizsgálatok hipotéziseit, és a kutatók úgy értelmezték, hogy ez indokolja a folyamatos vizsgálatot. "Mindkét gyógyszer enyhítette a skizofréniára jellemző ketamin által kiváltott tüneteket" - számoltak be a Neuropsychopharmacology című szakirodalomban, "bár csak a TS-134 alacsony dózisa mutatta a célponttal való kapcsolatát." Azt folytatták, hogy "a Lilly 3. fázisú tanulmányainak korábbi negatív eredményei a nem megfelelő dózisoknak köszönhetők". Ha a POMA-t négyszer nagyobb adagban adják be, „a ketamin által kiváltott tünetek jelentős elnyomása mutatkozott”, ami alátámasztja azt a felfogást, hogy a gyógyszer valójában a célpontját érinti.

A TS-134 erőteljesebbnek tűnt, alacsony dózis mellett érte el a cél elkötelezettségét és a tünetek csökkentését, de a vizsgálat során tesztelt nagy dózisnál nem. Mindkét gyógyszer általában biztonságos volt, de hányingert és / vagy hányást váltott ki. Úgy tűnt, hogy a TS-134 a leghatékonyabb az ilyen hatások kiváltásában. Ez a mellékhatás olyan probléma volt, amellyel a csapat az adagolás fokozatos emelésével foglalkozott a kezelések megkezdésekor.

A csoport megállapította: "Eredményeink elégséges bizonyítékot szolgáltatnak az elv és a mechanizmus terén, hogy támogassák az mGluR2 / 3 agonisták folyamatos fejlődését a skizofrénia kezelésében empirikusan optimalizált dózisok mellett."